ДНК-діагностика ризику розвитку хвороби Жильбера (UGT1A1)
ДНК-діагностика ризику розвитку хвороби Жильбера у Києві дозволяє виявити мутацію в гені UGT1A1 та є найбільш точним методом підтвердження діагнозу спадкового порушення метаболізму білірубіну, що проявляється періодичною жовтяницею без пошкодження печінки. Молекулярно-генетичне дослідження промоторної ділянки гена UGT1A1 на Оболоні, Троєщині та Мінській у медичному центрі VitaMedical допомагає лікарям встановити точний діагноз синдрому Жильбера, диференціювати його від інших форм гіпербілірубінемії та спадкових захворювань печінки, а також прогнозувати ризик побічних ефектів при призначенні певних лікарських препаратів, що метаболізуються ферментом уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазою. Генетичне тестування проводиться методом полімеразної ланцюгової реакції з фрагментним аналізом або секвенуванням промоторної ділянки гена, що забезпечує максимальну достовірність результатів та дозволяє виявити найбільш поширений варіант із подовженням TA-повтору до семи або восьми повторів замість нормальних шести, що призводить до зниження експресії ферменту на вісімдесят відсотків.
Коли варто звертатися до послуги?
Визначення мутації гена UGT1A1 рекомендується особам із періодичною жовтяницею або іктеричністю склер, що посилюється під час фізичних навантажень, голодування, стресових ситуацій, інфекційних захворювань або після вживання алкоголю, коли рівень загального білірубіну в крові підвищується переважно за рахунок непрямої фракції. Якщо у вас виявлено підвищення неконʼюгованого білірубіну до тридцяти-сімдесяти мікромолей на літр при нормальних показниках печінкових ферментів, нормальній структурі печінки за даними ультразвукового дослідження та відсутності гемолізу, генетичне тестування стане ключовим діагностичним методом для підтвердження доброякісної природи гіпербілірубінемії. Пацієнти з випадково виявленим підвищенням білірубіну при профілактичних обстеженнях, медичних оглядах або підготовці до хірургічних втручань також потребують молекулярно-генетичного аналізу для виключення необхідності подальшого обстеження печінки та спростування підозри на серйозні захворювання гепатобіліарної системи.
Запис на дослідження в клініці VitaMedical на Троєщині актуальний для осіб із родинною схильністю до жовтяниці, коли у кровних родичів спостерігаються подібні епізоди іктеричності склер або легкої жовтяниці шкіри без встановленого діагнозу, оскільки синдром Жильбера успадковується за аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним типом залежно від зиготності за мутантним алелем. Підлітки та молоді люди, у яких вперше виявлена жовтяниця в період пубертату, що є типовим часом маніфестації синдрому Жильбера через гормональні зміни в організмі, потребують генетичного тестування для встановлення діагнозу та запобігання зайвому призначенню гепатопротекторів або інших ліків. При підготовці до призначення протипухлинної хіміотерапії препаратами іринотекану, який метаболізується ферментом UGT1A1, обов’язкове проведення генетичного аналізу для прогнозування ризику тяжкої токсичності, оскільки пацієнти з мутацією гена мають значно підвищений ризик розвитку небезпечних побічних ефектів, що вимагає корекції дози препарату.
Діагностика хвороби Жильбера у Києві на Оболоні показана при диференціальній діагностиці різних форм неконʼюгованої гіпербілірубінемії, включаючи синдром Жильбера, синдром Кріглера-Найяра першого та другого типів, спадковий гемолітіз та інші рідкісні метаболічні порушення, що мають різний прогноз та вимагають специфічних підходів до лікування. Це дослідження необхідне для медико-генетичного консультування молодих пар при плануванні вагітності, якщо обидва партнери мають ознаки синдрому Жильбера або є носіями мутації, оскільки існує ризик народження дитини з гомозиготним генотипом та більш вираженими проявами захворювання. Лікарі призначають молекулярно-генетичний аналіз пацієнтам перед проведенням проби з голодуванням або призначенням фенобарбіталу, які традиційно використовувалися для діагностики синдрому Жильбера, але є менш специфічними та менш зручними порівняно з прямим генетичним тестуванням.
Обстеження рекомендується також для пацієнтів із неясними скаргами на загальну слабкість, підвищену втомлюваність, важкість у правому підребер’ї або диспептичні явища при наявності помірної гіпербілірубінемії, щоб виключити функціональну природу симптомів та уникнути надмірного діагностичного пошуку серйозної патології печінки. Медичний центр на Мінській пропонує комплексне обстеження з визначенням мутації гена UGT1A1 та консультацією лікаря-генетика або гастроентеролога для інтерпретації результатів у контексті клінічної картини та біохімічних показників пацієнта. Пацієнти з підозрою на лікарсько-індуковану гіпербілірубінемію, яка розвивається після призначення певних препаратів, таких як атазанавір, індинавір або інші інгібітори протеази ВІЛ, також потребують генетичного аналізу для визначення індивідуальної чутливості до медикаментів та необхідності корекції терапевтичної схеми з урахуванням генетичного профілю метаболізму ксенобіотиків.
Записатися до лікаря
Як відбувається консультація:
Наші лікарі
Наші принципи
Ціни
Карта клінік
Генетичні основи та молекулярні механізми синдрому Жильбера
Синдром Жильбера є найбільш поширеним спадковим порушенням метаболізму білірубіну, що зустрічається з частотою від трьох до десяти відсотків у європейській популяції та виникає внаслідок мутації в промоторній ділянці гена UGT1A1, розташованому на другій хромосомі в локусі два q тридцять сім. Ген UGT1A1 кодує фермент уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазу один А один, який каталізує реакцію кон’югації непрямого білірубіну з глюкуроновою кислотою в гепатоцитах, перетворюючи його на розчинний у воді білірубін-глюкуронід, що може виділятися з жовчю в кишечник для подальшої елімінації з організму. Найбільш поширеною мутацією, що призводить до розвитку синдрому Жільбера, є інсерція додаткового TA-динуклеотиду в TATA-боксі промоторної ділянки гена, що призводить до подовження нормального шестиразового повтору TA до семиразового або восьмиразового повтору, позначених як UGT1A128 та UGT1A137 відповідно.
Подовження TA-повтору в промоторній ділянці гена UGT1A1 призводить до зниження ефективності зв’язування транскрипційних факторів з промотором та зменшення рівня експресії ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази в гепатоцитах приблизно на тридцять відсотків у гетерозигот і на сімдесят-вісімдесят відсотків у гомозигот за мутантним алелем. У медичному центрі VitaMedical на Оболоні проводиться аналіз промоторної ділянки гена UGT1A1 з визначенням кількості TA-повторів методом фрагментного аналізу або прямого секвенування, що дозволяє не лише виявити найбільш поширені варіанти з сімома або вісьмома повторами, але й ідентифікувати рідкісні алелі з п’ятьма повторами, що асоціюються з підвищеною активністю ферменту, або дев’ятьма повторами, що призводять до ще більш виражен ого зниження ферментативної активності. Крім мутацій у промоторній ділянці, у деяких етнічних групах, особливо в азіатській популяції, зустрічаються мутації в кодуючій послідовності гена UGT1A1, такі як Gly71Arg, що також призводять до зниження активності ферменту та розвитку синдрому Жильбера з подібними клінічними проявами.
Зниження активності ферменту уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази призводить до накопичення неконʼюгованого білірубіну в крові, оскільки швидкість утворення білірубіну при фізіологічному розпаді еритроцитів перевищує знижену здатність печінки до його кон’югації та виведення. Непрямий білірубін є ліпофільною речовиною, що може проникати через клітинні мембрани та при дуже високих концентраціях має потенційно токсичний вплив на центральну нервову систему, хоча при синдромі Жильбера рівень білірубіну зазвичай не досягає небезпечних значень понад сто мікромолей на літр. Клінічні прояви синдрому Жильбера виникають або посилюються під впливом провокуючих факторів, які додатково знижують активність ферменту або збільшують навантаження білірубіном на печінку: тривале голодування або низькокалорійна дієта знижують експресію UGT1A1 через енергетичний дефіцит, фізичні навантаження призводять до посиленого розпаду еритроцитів у м’язах, інфекційні захворювання супроводжуються запальною відповіддю з пригніченням синтезу ферментів печінки, а стресові ситуації активують вивільнення жирних кислот, що конкурують з білірубіном за зв’язування з альбуміном крові.
Молекулярно-генетична діагностика дозволяє не лише підтвердити діагноз синдрому Жильбера та припинити зайвий діагностичний пошук патології печінки, але й має важливе значення для прогнозування індивідуальної відповіді на лікарські препарати, що метаболізуються ферментом UGT1A1. Пацієнти з генотипом UGT1A1*28/*28 мають підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії та діареї при лікуванні іринотеканом, що використовується в онкології для лікування колоректального раку та інших солідних пухлин, і потребують зниження початкової дози препарату на двадцять-тридцять відсотків для мінімізації токсичності. Носії мутації також мають підвищений ризик гіпербілірубінемії при призначенні інгібіторів протеази ВІЛ, таких як атазанавір та індинавір, які є субстратами та інгібіторами ферменту UGT1A1, що може вимагати корекції антиретровірусної терапії. Лабораторія VitaMedical на Троєщині використовує сучасні методи молекулярної генетики для точної ідентифікації генотипу за геном UGT1A1 та надання детальної інформації про клінічне значення виявлених варіантів для індивідуалізації медикаментозної терапії та запобігання небажаним лікарським реакціям, що є важливим компонентом персоналізованої медицини та фармакогенетичного тестування перед призначенням потенційно токсичних препаратів.
Підготовка до здачі аналізу та особливості забору біоматеріалу
Для проведення ДНК-діагностики ризику розвитку хвороби Жильбера не потрібна спеціальна підготовка пацієнта, оскільки генетична інформація в клітинах організму є константною та не змінюється протягом життя незалежно від дієти, прийому ліків, фізичної активності, стану здоров’я або часу доби. Пацієнтам не потрібно дотримуватися голодування перед здачею аналізу, можна їсти та пити у звичайному режимі без будь-яких обмежень, приймати всі призначені лікарем препарати, включаючи гепатопротектори, ферментні препарати, вітаміни або фенобарбітал, якщо він був призначений раніше, оскільки це не вплине на результати молекулярно-генетичного дослідження послідовності ДНК. Однак для зручності проведення венепункції та комфорту пацієнта рекомендується прийти на забір крові в ранкові години після нормального нічного сну та легкого сніданку, що особливо важливо для осіб із синдромом Жильбера, у яких тривале голодування може спровокувати підвищення рівня білірубіну та погіршення самопочуття.
За двадцять чотири години до здачі аналізу в клініці VitaMedical на Троєщині немає необхідності виключати алкоголь, обмежувати фізичні навантаження або дотримуватися якоїсь спеціальної дієти, оскільки структура геномної ДНК залишається незмінною при впливі цих факторів, хоча вони можуть тимчасово підвищити рівень білірубіну в крові через функціональні механізми. Якщо пацієнту нещодавно проводилися переливання крові, трансфузії еритроцитарної маси, плазми або тромбоцитів протягом останніх двох-трьох місяців, необхідно обов’язково повідомити про це лікаря, оскільки наявність донорських клітин у периферичній крові може теоретично вплинути на результати генетичного аналізу, і в таких випадках може бути доцільно відкласти дослідження до повного заміщення донорських клітин власними або використовувати альтернативні джерела ДНК, такі як букальний епітелій, який не містить донорських клітин навіть після масивних гемотрансфузій. Для пацієнтів, які проходять курс фототерапії з приводу вираженої гіпербілірубінемії, немає необхідності переривати лікування перед генетичним тестуванням, оскільки ультрафіолетове випромінювання впливає лише на структуру молекули білірубіну, але не змінює послідовність нуклеотидів у геномній ДНК лейкоцитів.
Молекулярно-генетичне дослідження може проводитися на різних біологічних матеріалах залежно від клінічної ситуації, віку пацієнта та його переваг: венозна кров у кількості два-три мілілітри є стандартним та найбільш надійним джерелом високоякісної геномної ДНК для молекулярного аналізу, букальний епітелій може використовуватися як неінвазивна альтернатива для дітей, осіб з важким венозним доступом або підвищеною тривожністю щодо процедури венепункції, а в деяких лабораторіях можуть приймати слину або зразки сухих плям крові на фільтрувальному папері для скринінгових досліджень. У медичному центрі на Мінській для ДНК-діагностики хвороби Жильбера найчастіше використовується венозна кров у об’ємі два-три мілілітри, яка збирається в спеціальну вакуумну пробірку з антикоагулянтом етилендіамінтетраоцтовою кислотою, що має характерну фіолетову або лавандову кришечку та забезпечує запобігання згортанню крові шляхом хелатування іонів кальцію, що є критично важливим для збереження цілісності лейкоцитів та виділення інтактної геномної ДНК без деградації та фрагментації під впливом ендонуклеаз.
